Vielversprechende Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen Erstlinien-Kombinationstherapie
Die klinische Studie umfasste zum Stichtag 25. Oktober 2023 insgesamt 31 Patienten mit einem medianen Alter von 58 Jahren (Spanne 43-71 Jahre). Die Mehrheit der Studienteilnehmer (80,6%) wies einen ECOG Performance-Status von 1 auf, was eine leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität bei erhaltener Gehfähigkeit und Möglichkeit zur Selbstversorgung bedeutet215. Der ECOG-Status ist ein standardisiertes Bewertungssystem der Eastern Cooperative Oncology Group, das von 0 (vollständige Gesundheit) bis 5 (Tod) reicht und die Fähigkeit des Patienten zur Durchführung alltäglicher Aktivitäten bewertet2. Ein ECOG-Status von 1 zeigt an, dass die Patienten eingeschränkt bei körperlicher Anstrengung waren, aber gehfähig blieben und leichte körperliche Arbeit verrichten konnten15.
Die überwiegende Mehrheit der Patienten (83,9%) litt an einer metastasierten Erkrankung, was bedeutet, dass sich Tochtergeschwülste vom ursprünglichen Tumor an entfernten Körperstellen gebildet hatten3. Von den 31 eingeschlossenen Patienten hatten 23 ein malignes Pleuramesotheliom (MPM) und 8 ein malignes Peritonealmesotheliom (MPeM). Das Pleuramesotheliom ist eine bösartige Neubildung der Pleura und gilt als Signaltumor für eine Asbestexposition, wobei über 90% der Fälle mit einer solchen Exposition assoziiert sind11. Das maligne peritoneale Mesotheliom hingegen ist ein primäres Malignom des Peritoneums, das 10-30% aller malignen Mesotheliome ausmacht12.
Bei den 23 Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte die Kombinationstherapie bemerkenswerte Wirksamkeit. Ein Patient erreichte eine komplette Remission (CR), während neun Patienten eine partielle Remission (PR) als beste Gesamtansprechrate (BOR) aufwiesen. Dies resultierte in einer bestätigten Gesamtansprechrate (cORR) von 43,5%19. Die Gesamtansprechrate ist definiert als der Anteil der Patienten, deren Tumor nach der Behandlung vollständig verschwunden ist oder sich deutlich verkleinert hat19. Zusätzlich zu den Patienten mit vollständiger oder partieller Remission hatten zehn Patienten eine stabile Erkrankung (SD) und ein Patient wurde als non-CR/non-PD klassifiziert, was zu einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 87,0% führte.
Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 11,8 Monate. Das progressionsfreie Überleben wird als die Zeitspanne zwischen dem Start der Therapie und dem Beginn der Krankheitsprogression oder dem Tod des Patienten definiert, je nachdem, was zuerst eintritt10. Diese Messgröße dient in vielen onkologischen Studien als primärer oder sekundärer Endpunkt und ist generell kürzer als das Gesamtüberleben, da bei letzterem noch der Zeitraum zwischen Progression und Tod hinzugerechnet wird10. Die mediane Ansprechdauer (DOR) lag ebenfalls bei 11,8 Monaten, was die Zeitspanne beschreibt, in der ein Tumor auf die Behandlung anspricht, ohne zu wachsen oder sich auszubreiten19.
Die Überlebensdaten zeigten eine 12-Monats-Gesamtüberlebensrate von 82,6% (95% KI 60,1, 93,1), wobei das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht war. Bei der Subgruppe von 13 Patienten mit epitheloidaler Histologie des Pleuramesothelioms betrug die bestätigte Gesamtansprechrate 30,8%, die Krankheitskontrollrate 84,6% und das mediane progressionsfreie Überleben 16,6 Monate.
Die Ergebnisse beim malignen Peritonealmesotheliom waren noch beeindruckender als beim Pleuramesotheliom. Von den acht Patienten mit MPeM erreichten sechs eine partielle Remission als beste Gesamtansprechrate, was zu einer außergewöhnlich hohen bestätigten Gesamtansprechrate von 75,0% führte. Die verbleibenden zwei Patienten wiesen eine stabile Erkrankung auf, was in einer perfekten Krankheitskontrollrate von 100% resultierte. Die mediane Ansprechdauer betrug 16,3 Monate und übertraf damit die Ergebnisse beim Pleuramesotheliom deutlich.
Das mediane progressionsfreie Überleben und das mediane Gesamtüberleben waren zum Auswertungsstichtag noch nicht erreicht, was auf eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie hindeutet. Die 12-Monats-Gesamtüberlebensrate lag bei 62,5% (95% KI 22,9, 86,1). In der Subgruppe von sechs Patienten mit epitheloidaler Histologie des Peritonealmesothelioms zeigte sich eine noch höhere bestätigte Gesamtansprechrate von 83,3%, eine Krankheitskontrollrate von 100% und ein medianes progressionsfreies Überleben von 19,5 Monaten.
Das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie war durch eine hohe Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TRAEs) gekennzeichnet. Alle Patienten erlebten TRAEs, wobei 93,5% der Patienten (29 von 31) Nebenwirkungen des Grades 3-4 aufwiesen13. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse sind solche, die erst nach Beginn der Behandlung auftreten und möglicherweise durch die Behandlung verursacht werden13. Fünf Patienten (16,1%) erlitten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4, die als behandlungsbedingt eingestuft wurden.
Immunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs) traten bei fünf Patienten (16,1%) auf, wobei nur ein Patient (3,2%) eine immunvermittelte Nebenwirkung des Grades 3-4 entwickelte17. Immunvermittelte Nebenwirkungen sind Autoimmunphänomene, die als unerwünschte Arzneimittelwirkung einer Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren auftreten und analog zu anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach den CTCAE-Kriterien des National Cancer Institute in fünf klinische Schweregrade eingeteilt werden17.
Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse umfassten eine Verringerung der Neutrophilenzahl (27 Patienten, 87,1%), eine Abnahme der Leukozytenzahl (26 Patienten, 83,9%), Proteinurie (24 Patienten, 77,4%), Anämie (23 Patienten, 74,2%), eine Verringerung der Thrombozytenzahl (19 Patienten, 61,3%) und Übelkeit (16 Patienten, 51,6%). Sechs Patienten mussten die Behandlung aufgrund von TRAEs abbrechen, jedoch traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf. Zum Zeitpunkt der Datenauswertung erhielten noch neun Patienten die Therapie.
Die vorliegenden Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigen vielversprechende Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus BNT327 und Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für Mesotheliome118. Klinische Studien in der Onkologie durchlaufen verschiedene Phasen, beginnend mit Phase-I-Studien zur Sicherheit und Verträglichkeit, gefolgt von Phase-II- und Phase-III-Studien zur Wirksamkeitsbeurteilung118. Die hier präsentierten Daten deuten auf eine Phase-II-Studie hin, die darauf abzielt, weitere Daten zur optimalen Dosierung, Verträglichkeit und vor allem zur Wirksamkeit zu sammeln18.
Die mediane Nachbeobachtungszeit von 19,3 Monaten (95% KI 17,3, 20,9) und die mediane Expositionsdauer von 16,0 Monaten (95% KI 8,1, 19,5) bieten eine solide Datenbasis für die Bewertung der Langzeitwirksamkeit und -sicherheit der Therapie. Diese Zeitspannen sind für eine onkologische Studie angemessen und ermöglichen es, sowohl akute als auch verzögerte Behandlungseffekte zu erfassen.
Die Studienergebnisse demonstrieren ermutigende Wirksamkeit der Kombinationstherapie BNT327 plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für Mesotheliome, einschließlich Tumoren mit epitheloidaler Histologie. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse entsprachen den Erwartungen für diese Behandlungskombination und zeigten ein handhabbares Sicherheitsprofil. Besonders bemerkenswert sind die hohen Ansprechraten beim Peritonealmesotheliom, einer seltenen Erkrankung mit begrenzten Behandlungsoptionen12. Die Tatsache, dass das mediane Gesamtüberleben in mehreren Subgruppen noch nicht erreicht wurde, deutet auf eine potenziell bedeutsame Verbesserung der Prognose für diese Patientengruppe hin. Weitere Studien mit größeren Patientenkollektiven und längerer Nachbeobachtungszeit werden notwendig sein, um diese vielversprechenden Ergebnisse zu bestätigen und die optimale Patientenselektion für diese Therapie zu definieren.